大丰市第二人民医院

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              胰岛素的故事

         

  1921年是中国共产党成立的那一年。在地球的另一边,1921年,也发生的了一件也许比中国共产党的成立更伟大的事件:胰岛素的发现。无疑,中国共产党的成立改变了中国的命运;那么,胰岛素的发现改变了全世界糖友和家人的命运!

  说起这个故事,得先给糖友介绍二个人和一条狗:右边这个穿长衣的叫班庭(Frederick.Banting),左边打领带领带的叫贝斯特(Charles.Best)。下面是一条编号408的患糖尿病的狗,别小看了它,它在人类和糖尿病和斗争史上可是占有特别地位的,反正,它比现在从事糖尿病的许多的医生要有名,比如我.......

               

  

  从纽约到波士顿,从波士顿到多伦多,再从多伦多回到美国中西部的印第安纳波利斯,重走90年前胰岛素发现的过程,是为了寻找那个故事对今天的启发。

  胰岛素的故事大都是从这里开始的:年轻的加拿大医生弗德里克•班廷(Frederick Banting)的一个灵感,最终导向了胰岛素的发现。但是,真正深入下去,你会发现,这是一个充满了迷思与误解的故事。科学的阴差阳错,病人从死到生的跨越,大学政治……很少有一个关于发现的故事,像胰岛素这般戏剧化。

  在多伦多采访时,加拿大历史学家麦克•布莱斯(Michael Bliss)告诉我们:“胰岛素的发现是现代医学研究史上第一次,科学家真正制造出一种东西能够治疗一种疾病——当然,科学家们也发明了麻醉药、阿司匹林,但真正能够治疗一种具体的疾病,一夜之间把一种致命的疾病变成一种可控制的慢性疾病,却是前所未有的。”

很多人都在问,为什么要在大学和这些科研项目上投入这么多钱?为什么要建这些医院和科研中心?

胰岛素发现之后,人们就知道为什么了。

  胰岛素之后,新的医学突破接踵而来。青霉素和抗结核病药物相继问世,真正改变了医疗的面貌和医生的角色。用布莱斯教授的话说:“1921年之前,医生是很无助的。他们能告诉你问题所在,也能预测疾病的进程,但他们无法治疗你的疾病。所以那些江湖医生、药贩子、巫婆神汉粉墨登场,因为人们绝望地需要治疗。如果说以前的医生像气象预报员,他们只能告诉你明天的天气怎么样,但有了胰岛素之后,他们能改变天气了。”但是,人类预测未来的能力总是太差。哪怕再有远见的科学家,也无法预见糖尿病在20世纪的变化。

  结果,胰岛素并没有治愈糖尿病,它至今仍是一种终身疾病。人们不再死于糖尿病,但一旦管理不当,它还会对身体造成灾难性的破坏,影响从视力、听力、性功能、精神状态、睡眠状态等一切身体功能。90年来,它一直是导致非创伤性截肢的首因、眼盲的首因、肾衰竭的首因。如果你患有糖尿病,那么你患心脏病和中风的风险就会增加3倍。更可怕的是,它从一种罕见的先天性疾病变成一场蔓延全球的生活方式流行病,很少有国家能够幸免。中国现在是糖尿病第一大国。从70年代末到今天,糖尿病患病率膨胀了1000%。

       

班廷故居的希望之火,当糖尿病得到根治之日,这团火才会熄灭。右侧远端是位于故居的班廷雕像。
伦敦:班廷故居

 从多伦多往西,两个小时的车程,可以到伦敦。

 加拿大的秋天,一路绵延无尽的树林真是美丽,绿色、黄色、红色,色彩的层次无比丰富,各种形态的云团在开阔的天际线上堆出奇幻壮丽的童话城堡。

 这个与英国首都重名的城市,有爱德华大街、女王大街、国王大街,还有一条叫泰晤士的河。班廷故居坐落在阿德莱德北路442号,大门的铜牌上还刻着“弗德里克·班廷医生”。故居旁边建起了一座小型的广场,进口处是一盆火。讲解员告诉我们,这盆火叫“希望之火”,是十几年前班廷百年诞辰时英国女王的母亲给点上的(她的丈夫乔治五世可能患有糖尿病)。有一天,当糖尿病真正得到根治时,这团火将被熄灭。

1920年6月,当那个安静、羞涩的年轻人用从父母和银行借来的巨款(7800加元)买下这个房子的时候,心里只有一个念头:赚钱,结婚,做一个好医生。

19世纪出生在加拿大农场的年轻人,如果有野心,会变成专业人士。牧师、医生、律师,都是传统而高尚的职业。不像在美国,年轻人更愿意闯荡世界,办大企业,赚很多很多钱。所以,在那个年代,美国出了洛克菲勒、卡耐基、爱迪生,而加拿大出了威廉·奥斯勒(William Osler)、班廷、白求恩(Norman Bethune)。

街道非常安静。班廷的青石雕塑静静地立在广场中心。他手持一个本子,紧蹙着眉头,正在写着什么。讲解员说,这是在重现他当时在这间小屋里灵感乍现的瞬间。

太英雄主义了,我想。加拿大人似乎很以班廷为荣,尤其是男人,谈起班廷,总带着一种惺惺相惜之意,好像在谈自己某个出人头地的兄弟。

刚刚在伦敦安顿下来的班廷,只是一个迷惘不安的青年。一个农村少年,到大城市的医学院读书,又在战场上经历了一番生死考验——“一战”期间他作为随行军医,在法国战场受伤,并得到英国政府颁发的十字勋章。战争结束后,他最大的野心无非是在多伦多的一家医院得到一份正式工作,却没能如愿。

为了避开多伦多激烈的竞争,也为了青梅竹马的未婚妻,他来到伦敦,开了这家诊所。根据班廷的回忆录,28天后他才等来了第一个病人,一个落魄的退伍老兵,来买点酒喝。与美国一样,20年代禁酒令颁布后,医生是唯一可以合法卖酒精的。

他第一个月的收入只有4美元。无所事事之余,靠战争诗集和医学教科书打发时间,还在伦敦附近的多伦多西部大学的医学系找了一份外科和解剖学示范讲师的临时工作。

10月31日晚上,他正在准备一个关于糖尿病与胰腺关系的演讲。

在此之前,班廷对糖尿病一无所知,除了医学院四年级的时候,他曾经上过一节弗德里克·艾伦(Frederick Allen)医生的课。他知道这种病唯一的治疗方式——饿。这节课并没有给他留下多少印象。他的笔记上写着,“饿病人没有危险——保持体重未必总是好的”。

胰腺,是当时医学界最神秘的器官。医学上已经确定的事实是,大部分的胰腺细胞产生消化酶,由胰管进入十二指肠。这是胰腺的外分泌液。但它似乎还有另外的功能。因为一旦从动物身上取走胰腺,它们就会丧失代谢碳水化合物的能力。这一现象是1889年两位德国医生,奥斯卡·明科夫斯基(Oscar Minkowsk)和约瑟夫·冯·梅林(Baron Joseph Von Mering)意外发现的。他们当时想查明,胰腺中的“酵素”(酶)是否在机体的脂肪消化方面起关键作用,于是切除了一只狗的胰腺。结果等他们回到实验室时,狗尿撒了一地,而且尿中的糖含量升高了——这只狗立刻得了糖尿病。这个发现第一次证实,糖尿病的根源在胰腺,而不是以前人们所认为的肝脏。

明科夫斯基的假说是,胰腺里必然有一种神秘的物质在调节代谢。

20世纪早期,内分泌系统恰好是医学研究的新大陆。科学家发现,许多腺体都分泌功能强大的荷尔蒙,而内分泌物与外分泌物的异常,似乎是许多疾病的源头。比如呆小病与黏液水肿,就是通过甲状腺提取物得到治愈的。糖尿病是否也可以如此?

此后30年,全世界一流头脑的科学家,在顶级装备的医学实验室里,都试图在胰腺里寻找某种能够恢复代谢平衡的神秘物质,全都无功而返。400次,相当辉煌的失败纪录。30年来,它一直是一种科学假设。人们开始怀疑德国人的研究是否让人们走上了歪路,甚至怀疑起整个内分泌学的概念是否有问题。

当然,班廷对这些探索和失败一无所知。

以明科夫斯基的发现为起点,将时间再往前推20年,年轻的柏林医生保尔·朗格尔汉斯(Paul Langerhans)第一次发现了像小岛一样分布在胰腺中的细胞群。至于它们有什么功能,以朗格尔汉斯当年的技术条件却无法查明。因为这位医生英年早逝,这些细胞就按他的名字被命名为“朗格尔汉斯胰岛”。

在1920年10月31日那个不眠之夜,班廷埋头苦读的一篇科学论文,探讨的是这样一个问题——当胰腺管被实验性结扎阻断,分泌消化酶的胰腺细胞会退化,但胰岛仍保持完整。

今天我们知道,胰岛细胞又分为好几种,其中B细胞(β细胞)最多,约占60%,负责分泌胰岛素,可以降低血糖;A细胞(α细胞)占25%,分泌胰升糖素,它的作用同胰岛素相反,可增高血糖。还有一种D细胞数量较少,分泌生长抑制激素。另外还有PP细胞及D_1细胞,它们的数量均很少,PP细胞分泌胰多肽。

胰腺这个器官的神奇之处就在于,它就像计算机一样,随时监控血液中的糖和其他营养成分,一旦感知到任何变化,立刻根据情况分泌不同功能、不同量的荷尔蒙,从而保持身体内循环的平衡。

如果胰腺不生产胰岛素或者量太小,代谢便陷入混乱,机体在一定程度上被淹没在过量的糖中。机体相当不充分的以此自助——尽可能多地将它随同尿一起排出。糖尿病因此得到一个相当粗俗的名字——“撒尿恶魔”。代谢崩溃先是引发一系列的反应——极端的饥饿、口渴、尿频、然后昏迷,死亡。一切只发生在几个月,甚至几个星期之内。胰岛素发现之前,全世界有几百万人遭受这样的厄运。

这些人的命运的改变,似乎就取决于那天晚上班廷灵光一现的瞬间。班廷故居的管理者们费劲心思,试图抓住那个瞬间。

他的卧室里,床头柜上的闹钟停留在夜里2点。

他的书桌前仍然摆着未婚妻伊迪丝的照片。这时他们之间已经出现了感情危机,这是班廷后来决心离开伦敦的一个重要原因。

床头柜上有一张黄色的纸条,本来就龙飞凤舞,加上岁月的痕迹,字迹几乎难以辨:

糖尿病(拼写错误)狗胰岛结扎。令狗存活,直到病变腺泡从胰岛中去除。试图分离它们的内分泌液,以排泄糖尿(拼写错误)

别字连篇,是困扰班廷一辈子的苦恼。他的英语写作从来没有及格过。

这张纸条夹在班廷的一本笔记本里,在多伦多医学院的一个图书馆里落满了灰尘。后来麦克•布莱斯教授为了写班廷传记,才无意间从一堆旧资料里找到。如今它像宝贝一样被供在多伦多大学的费雪图书馆里,那个图书馆以收集莎士比亚珍稀版本出名。班廷故居里收藏的,只是一份复印件而已。 

           

伊丽莎白•休斯(Elizabeth Hughes),12岁患糖尿病,20年代胰岛素的海报女孩
纽约:伊丽莎白

如果班廷那天晚上不是半夜醒来,胰岛素就不会在1921年被发现。大部分专家相信,很可能会在1924或者1925年,很可能在欧洲发现。在漫长的历史长河中,三五年不算什么。但如果你的孩子在1921年患有糖尿病,你没有3年的时间可以等待。每一个星期,每一天都是生与死的区别。

在班廷灵感乍现的那个夜晚,纽约的休斯夫妇刚刚埋葬了大女儿海伦,还要眼看着最小的女儿伊丽莎白在死亡边缘挣扎。

查尔斯•埃文斯•休斯(Charles Evans Huges)是一位大人物,曾历任纽约州州长、美国国务卿和美国首席大法官。1919年,命运跟他开了一个残酷的玩笑:小女儿伊丽莎白于1919年4月被诊断为糖尿病。同一个月,28岁的大女儿海伦感染了肺结核。一个月内,4个儿女中两个患上不治之症,身为父母的痛苦难以想象。第二年,海伦去世。

伊丽莎白之所以还活着,是因为弗德里克•艾伦医生发明的饥饿疗法。艾伦医生是当时美国最著名的糖尿病医生之一。胰岛素发现之前的10年被称为“艾伦时代”,就因为他的饥饿疗法是当时唯一能延长病人生命的方法——从半年的存活期延长到两年。他最成功的案例是一个叫詹姆斯•海文斯的男孩,从1915到1921年,坚持了6年,但已经奄奄一息。1922年春天,他的病历记录他大部分时间都在哭泣,但求一死。

艾伦医生在哈佛医学院和洛克菲勒研究院做过大量的动物实验,结果都指向限制卡路里的摄入。既然身体不能代谢正常量的食物,那它应该只吸收它所能代谢的量。所以,他的疗法不仅断绝碳水化合物,还要求切断蛋白质和脂肪——任何可能产生糖尿病症状的东西。病人只能吃一些麸皮面包、用开水煮过3次的菠菜和卷心菜。

伊丽莎白从来不知道自己的病有多严重,但她非常严格地控制自己的饮食。她不喜欢艾伦医生——后者的双下巴和冷冰冰的态度让她想起斗牛犬。她的病友中有一个12岁的男孩,眼盲,被隔绝在一个病房里。他要求养一只金丝雀做伴,却偷偷地吃掉了鸟食,还吃掉了牙膏。他的尿里出现了糖分,遭到艾伦医生的严厉训斥。这个男孩最终还是死了,死时不到40磅。

也许艾伦医生认为,这样的饿死也比传统的死于糖尿病要好——当时60%的糖尿病病人死于昏迷,其实并不算太痛苦的死法。或者他以一个科学家的敏感,预感到突破性的发现就在眼前了。

他知道佐勒尔(Zuelzer),一个柏林的犹太科学家曾用胰腺提取液来降低尿糖。如果他的研究没有被“一战”打断,就像绝大部分欧洲科学家那样,胰腺荷尔蒙也许在1920年之前就已经发现。

在1916年,罗马尼亚生理学家尼古拉•波莱斯库(Nicolae Paulescu)也曾为狗注射了胰腺提取液,结果狗的血糖水平回复了正常。波莱斯库为这种神奇的提取液命名为“胰霉素”(Pancreine)。

就在纽约,以色列•克莱纳和S.J.梅尔泽正在进行胰腺提取液的研究。可惜的是,这些早期研究者都没能持续复制他们的实验结果,而且他们没有一个是临床医生,更没有在人体上做过实验。

当然,那时他还没听说过班廷——在科学素养上,班廷无法与其中任何一位相提并论,他唯一胜于这些早期研究者的,也许是他的固执和从不放弃。有多少人会为了求证一个前途未卜的推想,变卖诊所,全无收入,在一间酷热且充满动物粪便与血液臭味的小屋里没日没夜地工作整整一个夏天呢?他的朋友评价他像中国瓷器店里的一只公牛,从A走到B可以有很多条路径,但他只认准一条路。也许是他的天性,也许是因为一个人在战场上负过伤,会不那么容易妥协。

另外,他去了多伦多大学——他的母校。

多伦多大学:1921年夏天的实验

 从林国栋(Tony Lam)教授的办公室窗口看出去,可以俯视整个多伦多大学的全景。一条长长的大学路呈南北走向,以西是大学教学区,古色古香的建筑与森林公园;以东则是十几个现代化的医院建筑群,女子医院、儿童医院、癌症医院……都是多伦多医学院的附属教学医院。

 西侧一幢6层楼的建筑是医学楼,胰岛素最初是在那里发现的。那张著名的照片——班廷、贝斯特与一只黄色牧羊犬的照片,就是在那个屋顶拍的。东侧最为古老华丽的一幢哥特式建筑是多伦多总医院,多伦多大学的第一个附属医院,也是胰岛素最早用于治疗的地方。

多伦多大学是加拿大最古老的大学之一,始建于1827年。从19世纪80年代开始,医学院成了多伦多大学的一个建设重点,尤其在医学科研的基础设施上投入了大量的金钱和设备。学校里做研究的气氛很浓,连本科生都受到鼓励,他们能为未来的医学研究提供智力支持。明里暗里,多伦多医学院都在与约翰·霍普金斯大学较劲,争当北美大陆最好的医学院。

约翰-麦克莱德(John J.R. Mac-leod)就是当时多伦多医学院从美国克利夫兰大学挖过来的名教授。他是苏格兰人,碳水化合物代谢领域的世界级权威,全美任何一所医科大学都以聘请到他执教为荣。多伦多对麦克莱德极为礼遇。他搬进罗斯戴尔区一栋由英国建筑师设计的具有浓郁英国乡村风格的房子里,兼任生理系系主任和医学院副院长,享有一切教学与科研设施上的便利。他对多伦多的生活极为满意,以至于拒绝了约翰•霍普金斯大学生理系主任的职位。

1920年11月8日,当班廷走进麦克莱德的办公室时,他并没有意识到,历史正将他推到一个极其幸运的时空点——一个年轻的外科大夫,带着一个有趣的想法,出现在一位世界级医学专家的门前,而这位专家恰好拥有他所需的一切资源——多余的狗,多余的学生助手,一个因为过于先进而十几年从没有人用过的动物手术室。血糖检测的新技术刚刚问世没多久,可以更快更准确地跟踪实验效果。到了关键的提纯阶段,又有一位世界级的生物化学家克里普(J.P.Collip)出现,手头恰好有大把的闲余时间。

“这不是一个不被欣赏、没有资助的天才,在艰难的环境下独立打拼的成果,而是世界顶级的设备、人员和技术对于一种疾病的正面攻击。”布莱斯教授告诉我们,“多伦多大学、安大略省甚至整个加拿大,资助了一个伟大的医学院,就是希望这样的医学突破能够成为可能。”

班廷与麦克莱德的第一次会面是一次灾难:麦克莱德发现班廷对糖尿病和胰腺基本上一无所知,而班廷也不待见麦克莱德的英国教授派头。但是,麦克莱德并没有否决班廷的想法。他虽然没有亲自研究过胰腺,但熟知文献。他知道曾经有不少研究者试图通过胰管结扎的方式研究胰腺的生理学特征,但并没有人做过可靠的测试,鉴定胰管结扎之后的胰腺是否含有所谓的内分泌物。就这一点而言,就算班廷的实验得到一个否定的结果,也是有价值的。

根据班廷的日记记载,在结束伦敦的诊所之前,他扔了一次硬币——五局三胜,如果是正面,他就去多伦多跟狗打一个夏天的交道,证明一个“有价值的否定结果”;如果是背面,他就报名参加一个石油勘探队去北极的麦肯齐河谷探险。那里是驯鹿、驼鹿、猞猁和灰熊的故乡,人迹罕至。硬币指示他应该追随野性的呼唤,但最后一刻勘探队决定不带随行医生。于是,班廷再次来到了多伦多。

根据班廷的回忆,当时他给麦克莱德的计划是:切除狗胰脏,做糖尿病动物模型;结扎胰管使胰外分泌腺萎缩,以提取胰岛内可能的降糖物质;给病犬注射提取液,观察其降血或尿糖的效果。

在阅读了班廷的日记与实验笔记之后,布莱斯教授却倾向于认为,班廷真正想做的,其实是胰岛细胞移植。将胰管结扎的部分胰腺(胰岛细胞尚未损坏),直接移植到胰腺摘除的狗体内。结扎胰管的目的是杀死分泌外部分泌液的胰腺细胞,班廷认为那是破坏内部分泌液的原因

 

1921年5月17日,麦克莱德向班廷和他的金发助手贝斯特(Charles Best)示范了第一次胰腺摘除手术之后,就准备去苏格兰度假。此后,班廷负责手术,贝斯特负责血液和尿液的检测,两人进入了正式工作状态。

第一条狗因为麻醉过度,意外死亡。第二条狗失血过多而死。第三条又死于伤口感染。才两个星期,他们已经损失了7只狗。

6月初,挫折接踵而来,班廷发现结扎胰管出了问题,只能从头再来。更多的狗死去。他们不得不到街上去买狗。有一天,班廷用自己的领带拴着一只狗回到实验室。此后几十年,多伦多大学一直流传宠物狗在夜色中消失在医学院实验室的故事。

1921年的夏天,是多伦多有史以来最热的一个夏天。老医学楼的二层没有空调,热浪滚滚、加上实验室里动物发出的恶臭,环境让人难以忍受。

直到7月底,班廷和贝斯特已经为两只狗的胰管结扎了7个星期,时间已经长到足以杀死所有分泌消化酶的细胞。另外两只狗已经摘除好胰腺,患上了糖尿病,终于到测试班廷的假设的时候了。

此时,班廷已经放弃了移植的念头,也许是因为天气太热,也许是因为狗的伤亡过于巨大。他们采用了一种更快更简单的办法——把结扎胰管的391号狗的胰腺取出,切片、在生理盐水中放凉、碾碎、过滤,得到一份液体提取物,并于7月30日早晨注射到摘除了胰腺,有轻微糖尿病症状的白色小猎狗410号体内。它的血糖从.20降到.12,提取液似乎起了作用。但第二天早上,他们就发现410号陷入昏迷,很快死去,没有做解剖检查——一个不可原谅的失误,哪怕是在星期天早上。后来,他们推测,410可能死于感染。

8月1日,406号,一只黄色牧羊犬,摘除胰腺后患严重糖尿病。注射了大剂量的提取液后,血糖明显降低,从昏迷中苏醒,站起来,走路,但很快陷入昏迷,死去。

8月3日,408号,又是一只糖尿病牧羊犬,多次注射提取液后,从3日一直存活到7日。这是迄今为止他们最好的结果。他们给提取液取了名字,叫“岛素”(isletin)。408号最后还是死了,解剖发现是大面积感染。

之后,他们又摘除了两只狗的胰腺,编号分别为92与409。他们的计划是向92号犬注射“岛素”,而409号犬作为控制参照,也就是说术后恢复后不注射“岛素”。在工作过程中,他们的汗珠不断掉落在手术台、钳子、解剖刀以及拿来擦汗的桌布上。毫不奇怪,感染一直是个大问题。

92号与409号的对比实验结果明白无误。8月13日,409已经站不起来,而92号则神气活现地在实验室中跟着班廷来回走,就像他的宠物狗。提取液使92号保持了相当健康的状态。

8月17日,班廷和贝斯特用一只狗的完整新鲜胰腺的提取液为92号注射,以观察这种提取液是否会产生和胰管结扎后的胰腺提取液一样的降低血糖的疗效。结果这种提取液有效,但他们竟没有意识到这一发现的重要性。

一直到死,班廷都没有意识到,他最初的假设是错误的——胰腺分泌的消化酶类,正常情况下必须进入肠道内激活才有生理活性。结扎胰管,并不会杀死消化酶。也就是说,他在胰管结扎上所费的力气,全是无用功。

所以,胰岛素的发现是从一个粗糙的、科学上并不准确的灵感,逐渐进化到更加复杂、精确的阶段。

8月31日,由于无法继续供应提取液,92号牧羊犬死去,但它在胰腺被摘除的情况下存活了整整20天,堪称奇迹。1940年,班廷写道:“只要我一息尚存,我永远不会忘记那条狗。我见过病人死去,从没有掉过一滴眼泪。但当这条狗去世的时候,我只想一个人待着,因为眼泪止不住地流,无论我做什么都止不住。”

   

多伦多总医院:第一次人体实验

 1922年1月11日,多伦多总医院的一个病房里,14岁的重度糖尿病患者莱昂纳多•汤普森(Leonard Thompson)接受了第一支胰岛素注射。这个男孩从1919年开始患糖尿病,体重降到65磅,每天只摄取450卡路里。有严重的酮中毒,眼看就要陷入昏迷和死亡。

 这支胰岛素是班廷和贝斯特提取的,但没有效果。病人注射后,血糖没有降低,伤口出现化脓。

两个星期后,莱昂纳多第二次接受胰岛素注射,这次是经过J.P.克里普提纯后的液体。一天内他的尿糖和酮都消失了。血糖从.520降到.120,正常水平。此后他又活了13年,最后死于1935年的大流感和糖尿病并发症。

胰岛素第一次人体实验成功了。如果用军队的比喻,多伦多的胜利就像一场久战不胜的战争,突然在某一个地方有了突破,突然一切都变成值得的了。你说,天啊,我希望在突破之前没有那么多的伤亡,但是不可能。

2月,另外6个病人接受了注射,效果可喜。

3月,4位研究者共同发表了论文,描述了这次临床试验。

5月3日,麦克莱德在华盛顿做了正式的公布结果——此时距离班廷和贝斯特开始工作恰好一年差两个星期。

一年后,班廷和麦克莱德共同获得诺贝尔生理学奖。这是加拿大的第一个诺贝尔奖。消息一经公布,整个加拿大都轰动了。全国的媒体蜂拥而至,其中有一个叫海明威的记者在《多伦多星报》上写了一篇精彩的文章,隐约提到了研发小组内部老拳相向的事情。

其实,自从麦克莱德与J.P.克里普介入到胰岛素的进一步完善后,班廷的不安全感和偏执狂就渐渐发作了。他怀疑他们想窃取他和贝斯特辛苦得到的研究成果。也许是因为他的知识和经验都太有限,而诺贝尔奖又是一个太过辉煌的荣耀。况且,他和麦克莱德从一开始就气场不合。班廷认定了自己是对的,而谨慎保守的苏格兰教授希望他的实验室出来的研究在向世界公布之前必须毫无瑕疵。从苏格兰回来的麦克莱德质询了班廷的实验笔记,对他来说,这简直是对人格的侮辱。

 4人中间,克里普是最好的科学家。他与班廷同岁,但已经得到阿尔伯塔大学的生物化学教授席位。他最后一个加入小组,却做出最关键的贡献——是他最后的提取液,取得了人体实验的初次成功。相比于班廷和贝斯特的动物实验而言,显然巨大的进步。当克里普拒绝告知他提纯液体的方法时,班廷终于爆发,揍了克里普一拳。这是整个小组最分崩离析的一刻。1月25日,所有成员必须签订停战协议,才能保证工作继续下去。

在麦克•布莱斯教授眼中,胰岛素小组有点像加拿大的冰球队员,时不时打上一架,只是发泄压力而已。他们4个人,其中3个还不到30岁,但面对的压力却是无数悬于一线的生命和科学上的不朽,没有多少人能在那种压力下保持优雅姿态。

印第安纳波利斯:学界与医药工业界最完美的一次合作
从1922年3月到5月中旬,多伦多遭遇了胰岛素荒。无论班廷,还是克里普,突然一滴胰岛素都生产不出来了。克里普声称他无法解释随着产量增加而导致的药效损失和药物不稳定问题,因而退出了项目,并于5月离开了多伦多。

这是一次可怕的危机。不仅对研究小组、对于诊所里的糖尿病病人,甚至对大学的声誉都是严峻的挑战。一个刚刚用上胰岛素的病人已经死亡,而莱昂纳多重新回到了饥饿疗法。

这是实验室的必然问题:科学家只能生产小剂量的药物,而且难免遇到药物被污染、效果差或者不稳定等问题。

5月底,多伦多终于决定寻求外界的帮助。他们接受了一家来自美国中西部的家族制药公司——礼来的提议,共同进行大规模生产胰岛素。

20世纪初期,高等学府与商业企业之间的隔绝可以比作政教分离的局面。当时人们认为科学研究的客观性与产业利益是根本冲突的,产业与科研的合作是应当禁止的。然而多伦多大学如今面临两难的窘境:坚守道义的阵地,意味着导致患儿的死亡。

从实验室的生产方法发展为大规模生产,是一个非常艰难的过程,其间有许多未知数:产品药效、临床试验、生产许可管理等等。他们自己计划扶植的企业——一个叫康纳德实验室的疫苗生产公司没能承担起大规模标准化生产的重任。而当时礼来公司已经是一家有着50年历史的大制药厂,在印第安那波利斯有很好的声誉,拥有1000多名员工,年总销售量达到500万美元(现在的数字是220亿美元)。

在这场联姻中,一个叫乔治·克洛斯(George Clowes)的人起到了关键性作用。克洛斯是礼来制药的第一任研发主管。在当时的美国制药工业,这是一个前所未有的头衔。礼来制药聘用他的最初几年,只是烧钱,什么实事都没干,但这家公司已经意识到研发在未来制药业的重要性——他们必须有人去结交更多的科学家,与学界建立联系。

克洛斯是一个精力充沛的英国人,毕业于伦敦皇家科学院,在哥廷根大学获得化学博士学位后,在巴黎大学完成博士后研究,1901年移民到美国。他为人正直诚实,在科学界的声誉很高,与各方都有很多的联系。而且,此人好奇心极为旺盛,据说到他80多岁高龄,还经常坐在演讲的最前排了解那些他不熟悉的话题。每到问答环节,他总是第一个把手举高。

1921年圣诞节的一大早,他坐上火车从印第安纳波利斯出发,前往康涅狄格州纽黑文市,参加美国生理学协会的一次年会。在那次会议上,一位年轻的加拿大医生报告称,他与一位同事已经从胰腺中分离出了一种能够将胰腺切除的狗的血糖水平降低到正常值的分泌物。同时,通过周期性的注射和特殊的饮食控制,他们已经使糖尿病的狗生存了几周时间。

那次会议上,多伦多方面得到的疑虑比赞赏多,比如这项研究是否真的超过了之前学者的研究?提取物的毒性问题?摘除胰腺是否彻底?但是,出于科学与商业的双重敏感,克洛斯从一开始就意识到这是一项多么重要的发现。为了这个机遇,他苦苦等待了5个月。

5月底,双方终于达成合作协议。1922年6月和7月,贝斯特和克里普拿着各自不同的配方去了印第安纳波利斯,礼来制药同时对两种配方进行工作。

冰冻的牛和猪的胰腺就从芝加哥的屠宰场运送到礼来的工厂。在那个人工冷藏刚刚起步的时代,安排和保持胰腺的冷藏导致了运输和贮藏上高昂的成本。当时一张著名的照片显示,一万磅的牛胰腺才能制造出一瓶胰岛素。

在班廷发现胰岛素不到一年的时间,虽然胰岛素的产量仍然很低,但临床上的发展已经取得了长足的进步。到1922年底为止,除了康纳德实验室时断时续的供应之外,礼来一直是胰岛素临床试验的最主要的来源。

7月底,康纳德实验室的胰岛素生产再次中断。班廷直接跑到印第安纳波利斯,恳求礼来给他更多的胰岛素。当时的总裁J.K.礼来在给儿子伊莱·礼来的信中这样描述班廷的来访:

“他们离开多伦多时,那里一滴药也没有了。班廷有许多的病人,他一定陷入了困境。当我告诉他,我们已经为他准备了150单位的胰岛素时候,他靠在我的肩膀上哭了。当我告诉他,第二天晚上会给他寄另外150单位时候,他立刻破涕为笑,欣喜若狂。班廷是个好人,我们应该尽可能给他帮助。”

3个月后,礼来已经生产了近5400单位的腋岛素。

秋天,礼来的首席化学家乔治。沃尔顿(George Walden)发现了大量提取相对纯净的胰岛素的关键——胰岛素有效物质的生产与溶液的酸碱平衡有关。在一定的酸碱度下,胰岛素有效物的析出才最多。这个发现让大规模生产的问题迎刃而解。到年底,他们的生产量达到了每周10万单位。

第二年3月,克洛斯写信给多伦多说,礼来已经有生产力应对全球的市场。

最终,礼来于1923年获得在美国独家生产胰岛素的授权。第一年的销量就达到111万美元,那时候一个科学家的月薪才85美元。胰岛素巨大的商业成功,使得许多制药公司纷纷效仿,成立研发部门,在药品投产之前进行例行的临床试验。对制药公司来说,胰岛素是一个转折点。

从1921年夏天至此,不到两年时间,胰岛素就从一个门外汉的灵感,变成一种面向千千万万的人的救命药物。这是学界与医药工业界之间的第一次大规模合作,而且很可能是最完美的一次合作。而对那些一生孜孜以求治疗糖尿病的医生,多年来眼睁睁看着病人一个个死去,突然间他们能活下去了,这种奇迹近乎神迹。

1922年8月,纽约艾伦医生的诊所里开始流传一种谣言,一种新药出现了。根据护士的回忆,那些已经数个星期没有离开过病床的糖尿病人开始骚动起来,他们或靠在墙上,或者依在家具上,微弱地窃窃私语。他们看上去就像刚从饥荒中逃出来的难民,肿胀的肚子、瘦骨嶙峋、骷髅一般的脸。他们不安地等待着,眼睛注视着地面。

艾伦医生走进来,颤抖地说:“我想,我终于有一些东西可以给你们了。”

詹姆斯·海文斯,艾伦医生那个一心求死的病人,活了下来。1923年,他给班廷写信,告诉他在感恩节吃到了吐司加鸡蛋,他认为那是天堂唯一必要的食物。1924年他去了滑雪。他继续活了38年,成了一位艺术家,59岁死于癌症。

美国男孩泰德·莱德,接受胰岛素时只有26磅。他是第一个活了70年的糖尿病病人。他做了一辈子图书管理员,去世后将所有的遗产捐给了多伦多大学的医学研究机构。

8月16日,当班廷见到伊丽莎白时,她的生命已经在饥饿的消耗中只剩下几天,甚至可能几个小时的时间。伊丽莎白很快成了模范病人,不仅因为她的显赫家世,也因为胰岛素在她身上起到的魔力如此神奇。但很快,她就从人们的视线中消失了。

60多年后,当历史学家麦克·布莱斯见到她时,被她的优雅气质、智力、语言技巧所折服。她是一个清瘦、迷人、健康的女人,逃过了所有糖尿病并发症的危险。她的视力、肾脏、腿都处于很好的状态。她多年前已经戒烟,但仍会在餐后喝一杯鸡尾酒。就像她承诺自己的,她过上了普通人的生活,步行,骑自行车,种花养草,与家人旅行。

她养育了3个健康的孩子,但向自己的子女隐瞒了自己的病情。她一生注射了4.3万多次胰岛素,但从来没让他们看到过。有时候,他们对母亲一些怪异行为的困惑:每天下午5点半,她会消失到自己的房间,锁上门,几分钟之后才出来。但她从来不说自己在做什么,他们也从来不问。

她死于1981年4月25日,74岁。之前她告诉护士:“我度过了美好的一生,有一天我会告诉你。”

她的家族再没有糖尿病。

 

        

班廷墓地

 在加拿大,费雪图书馆是班廷与胰岛素相关史料最为齐全的地方。我们到达的时候,麦克·布莱斯教授和图书馆管理员雪梨已经把馆藏的珍贵资料一一摆出来:班廷的手稿、诺贝尔奖章、病人、医生之间的通信。

 麦克·布莱斯教授是加拿大著名的历史学家,出生于医学世家,也是多伦多大学毕业,年轻时每天经过校园,都会看到医学院楼前挂着的那块关于胰岛素发现的纪念铜牌。胰岛素的发现在加拿大显然是件大事,但没有人写过它的历史。

在调查胰岛素发现历史的过程中,他被班廷的复杂个性所迷惑,决定再为他写一本传记。在他看来,班廷作为一个人,比他作为一个科学家有趣多了。他是一个加拿大式的硬汉,是那种你在酒吧里遇到了,愿意与他坐下来喝杯酒的男人。很幸运,又很可悲。聪明,又有点愚蠢。他无比坦诚,又异常复杂。他骨子里那种缺乏安全感,是活在美国阴影下的加拿大人都能理解的。当他为那些几乎吞没他的境遇与压力苦苦挣扎时,让人不得不生出同情之心。

窗外飘着小雨,幽静的图书馆显得更加幽深。照片上,班廷的脸如此富有表现性。似乎每次闪光灯闪过,都能捕捉住一个完全不同的班廷。

这个人发现了胰岛素,得了诺贝尔奖,成了加拿大的国家英雄。加拿大政府每年给他巨额的终身年金,英国国王非要授予他爵士,甚至不惜为此修改加拿大的法律,因为他是大萧条年代里唯一振奋人心的消息。每个组织都想给他一个奖章,请他做个演讲。他生前最后一张照片是一张军装照,才49岁,却苍老得像个70岁的老人。

对他而言,胰岛素的发现是一生最高的成就,恐怕也是最可怕的诅咒。

在胰岛素之后,人们指望他一两个月就能搞定一种疾病。而他终其一生,就是想证明自己能发明出比胰岛素更好的东西。他知道自己的诺贝尔奖章永远挂着一个大问号——他只是个幸运的门外汉而已。所以他彻底扔开了胰岛素,从一个狂野的想法,到另外一个狂野的想法,恶性贫血、癌症、航空医学……有一段时间他认为自己可以找到治疗婴儿腹泻的方法,花了很多时间和精力研究儿童的粪便,试图找到解毒剂。

他始终没有理解严谨科学训练的必要性。他以为研究只是找到好的灵感,他有时候枯坐到深夜,等待灵感来袭,但再没有一个比胰岛素更好的灵感找到他。

在追寻自己的目标方面,整个加拿大找不出一个比他更有决心、勇气,或者说更固执的人;但另一方面,他的不自信与缺乏安全感,又总是不断地试图逃离一切,从伦敦逃到多伦多,又从多伦多逃离到世界任何一个地方。最后一次逃离送了他的命。没有小说家能为他设计一个更合适的结局——死于一场未知是否阴谋的飞机坠毁事故。他在日记中谈到对德国人阴谋破坏的忧虑,飞机果然就坠毁了。

飞机的骸骨仍然停留在纽芬兰岛。加拿大人在海边为他建起一座班廷纪念公园,而他的骨灰被运回多伦多,安葬在普莱曾特墓园。

我们没有找到他的墓,但那个墓园真是漂亮。深秋清晨,小雨迷蒙,一望无际的青草地,红枫与银杏,交织错落了一地,还有一颗颗饱满的栗子,绽开的绒毛上沾满了湿气凝结成的露珠。偌大的墓地,无边寂寥,只有松鼠跑来跑去,很快活的样子。在这里,他的灵魂不知是否得到了平静?

1978年,查尔斯·贝斯特去世,据说就葬在班廷的旁边。贝斯特带着他的荣誉和金钱,回到大学,重新受训,成为一个真正的科学家。他29岁就代替麦克莱德成为多伦多医学院生理系教授。他和同事继续研究胰岛素的属性,并做出了重要的贡献。他终生为自己没有得到诺贝尔奖而耿耿于怀。

麦克莱德1928年离开多伦多,回归故里,对多伦多发生的一切深感苦涩。他人生最后的日子深受关节炎之苦。人们喜欢简单的故事。说班廷与贝斯特发现了胰岛素,就像说弗莱明发明了盘尼西林一样容易。但历史的自我更正需要时间。麦克莱德一直被排除在加拿大的医学名人堂之外,今年他将被纳入这个名人堂。

克里普后来几乎从发现胰岛素的故事中消失了。但在胰岛素之后,他的科学生涯仍然成果丰硕,他是第一个分离副甲状腺荷尔蒙的科学家。1928年,他从阿尔伯塔大学来到麦克吉尔大学,他在那里的实验室是30年代内分泌研究的前沿阵地,做了许多关于卵巢、生殖腺等荷尔蒙的突破性调查。20年代中期,他和班廷尽释前嫌,恢复了友谊。

在墓地里冒雨散步,看墓碑上的文字,不时有早夭的儿童的名字跃入眼帘。无论我们怎样怀念过去时代的美好,但唯有一点,是这个时代最明确的好处。当今医学处于鼎盛时期,人类正在从分子水平上认识生命,许多昔日束手无策的疾病,如今有了治愈、缓解和预防的良术。我们至少身处一个医学的黄金时代。

           

波士顿vs纽约:医学圣徒与怪徒
胰岛素发现的最初十几年,人们抱着一种天真的幻想——以为糖尿病问题已经被解决了。胰岛素的效果如此神奇,连多伦多方面也认为糖尿病没事了,他们结束了诊所,停止了胰岛素的研究。

艾略特·乔思林(Elliot P.Joslin)医生是当时唯一一个意识到糖尿病问题并没有解决的人。到30年代,患病10年以上的病人果然遇到了血管、眼睛和肾脏等方面的问题。其他的并发症,包括冠状动脉疾病、神经损伤,血管损伤蔓延全身。正如乔思林医生所说,昏迷的时代已经过去,但并发症的时代开始了。

乔思林医生出生于1869年,牛津,马塞诸塞。他是最后一代美国医生,在欧洲接受绝大部分教育。当他1895年从哈佛医学院毕业后,立志以德国和法国的医学院为榜样,将临床和实验室结合起来。

1893年,在哈佛医学院读书的时候,乔思林医生见到他的第一个糖尿病病人。从此,他的名字与糖尿病紧紧连在一起。他在波士顿的糖尿病诊所获得了国际性的声誉。他编写了第一本糖尿病百科全书,训练了两代的医生,扩大了护士和营养师的教育作用,给成千上万的学生和病人上过课,给糖尿病儿童组织夏令营。他一直保留着所有病人的记录,每个人的姓名、年龄、地址、发病日期、确诊日期、死亡日期。到他92岁高龄去世时,他的糖尿病记录本厚达80卷,记载了58784个名字,其中他亲自治疗的就有一半。他的传记作者唐纳德·伯纳特告诉我们:“乔思林医生是一个医学圣徒,只是我不能理解他忧虑的深度。”

20年代胰岛素法发现之前,乔思林与艾伦医生是美国最重要的两位糖尿病专家。从任何一个方面来说,乔思林医生都相当有魅力,一个彬彬有礼、才华横溢,有悲悯心的医生,病人都喜欢他。艾伦医生恰恰相反。他是一个古怪的天才,偏执、多疑。他喜欢研究疾病,但不喜欢照顾惨兮兮的病人。这样的两个人能结下终身的友谊,真是一件古怪的事情。一些很有钱的纽约病人,比如贝克、爱迪生,艾伦医生都会直接推荐到波士顿的乔思林医生那里。在医术上,乔思林是他唯一佩服的人。

在胰岛素发现之前,乔思林采取艾伦医生的饥饿疗法,力图为糖尿病病人创造一种节制的理想状态。他不厌其烦地向病人传达这样一个信息:糖尿病不仅是一种代谢障碍,同时也是一种深刻的道德挑战。那些控制了自己的疾病,或者至少延缓了死亡过程的,大都是具有坚强意志和智慧的人。

他的母亲是他的理想病人。她1899年诊断为糖尿病,成为儿子的第八个病人。她体重超标,显然是Ⅱ型糖尿病。在严格的饮食控制下,她又活了14年,当时胰岛素还没有发现。

在胰岛素发明之后,乔思林一直担心这种药可能会侵蚀病人的自我控制,诱惑他们随意吃喝,从而破坏了营养均衡。他主张必须严格控制血糖,才能预防眼病、肾病、心脏病、神经疾病等并发症。但是,他没有办法测试自己的理论,没有工具测量长期控制的价值。

当时关于糖尿病争论最激烈的一个问题是,糖尿病并发症到底是一种基因上的不可避免性,还是可以通过病人严格的自我控制得到预防?

这个争论持续了半个多世纪。直到1993年美国卫生局的一次大型调查,才最后证实了乔思林的观点——控制血糖能够降低并发症的风险。另外,他还最早预言了肥胖症的流行病趋向。

他的诊所扩建成了乔思林糖尿病中心。50年代,他们将糖尿病孕妇的死亡率从80%降低到40%以下;60年代,发明了针对糖尿病人的镭射眼科手术,解决了糖尿病人最深的恐惧——眼盲。至今乔思林中心仍是世界上最大的糖尿病研究中心兼诊疗中心。

相比之下,艾伦医生的理疗中心倒闭,他离了婚,靠在租来的地下室和仓库中进行动物实验维持生计,不断从一处破破烂烂、设备不全的场所搬到另一处。在这种困境中,他仍然坚持工作,试图验证一个他自1918年就实验过的想法:食盐与高血压有关。这种关系后来确实得到了证明。但此后,他一直保持糖尿病的局外人。

 

 

 

     

泰德.莱德,世界上第一个活了70年的糖尿病人。图为他11岁刚患糖尿病时照片。

             图为晚年泰德.莱德。

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

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